文献速递 | 西维来司他钠显著增加急性胰腺炎早期器官衰竭患者无器官衰竭天数

2026-10-09 10:03:01 来源：商广网 22793℃

作者:医学2部小夏

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急性胰腺炎是临床最常见的消化系统急症之一,约8%~20%的患者可并发早期器官衰竭 ,目前针对这一严重并发症的特异性治疗手段仍十分有限。2026年7月, 南京大学医学院附属金陵医院重症医学科李维勤教授、柯路教授团队在《Frontiers in Medicine》(Q1,IF=3.6) 上发表了一篇题为“The use of sivelestat sodium among patients with acute pancreatitis and early organ failure: a single-center retrospective cohort study”的文章。重点结论如下:

① 西维来司他钠可显著增加患者的无器官衰竭天数(OFFD):倾向性评分匹配后,西维来司他钠组患者入院后第14天OFFD中位数为9天,显著高于非西维来司他钠组的6天(*p* = 0.040);多变量零膨胀负二项回归模型显示,使用西维来司他钠与OFFD增加相关(IRR = 1.21,95% CI 1.08–1.36,*p* = 0.001)。

② 西维来司他钠的获益主要集中在呼吸系统:西维来司他钠组呼吸系统OFFD显著优于对照组(9天 vs. 6天,*p* = 0.029),且第7天呼吸衰竭发生率更低(33.96% vs. 58.49%,*p* = 0.015),提示NE抑制可能对AP相关肺损伤具有特异性保护作用。

③ 中介分析提示西维来司他钠的器官保护效应主要为直接作用:探索性中介分析显示,总效应为1.41天(*p* = 0.032),直接效应占1.28天(*p* = 0.036),仅约9.4%的效应通过第3天CRP降低所介导(*p* = 0.092),提示该药的疗效可能主要通过直接抑制中性粒细胞弹性蛋白酶活性、减轻组织损伤而实现。

该研究为西维来司他钠在AP合并早期器官衰竭患者中的临床应用提供了重要的循证医学证据,尤其为合并呼吸衰竭的AP患者提供了新的治疗思路,但上述发现仍需通过前瞻性随机对照试验进一步验证。

背景: 本研究旨在探讨中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(西维来司他钠)是否与急性胰腺炎(AP)合并早期器官衰竭患者的器官衰竭持续时间缩短相关。

方法: 纳入2022年1月至2024年12月期间诊断为AP合并早期器官衰竭的患者。主要结局为入院后第14天的无器官衰竭天数(OFFD)。采用倾向性评分匹配(PSM)分析控制混杂因素。使用多变量零膨胀负二项回归模型评估西维来司他钠与OFFD之间的关联。同时进行探索性中介分析,以评估第3天CRP是否部分介导了该关联。

结果: 本研究共纳入340例患者。PSM后,接受西维来司他钠治疗的患者OFFD显著多于未接受者(中位数[IQR],9[5至13] vs. 6[1至10],*p* = 0.040)。在校正协变量后,使用西维来司他钠与OFFD增加相关(发生率比[IRR] = 1.21,*p* = 0.001)。探索性中介分析提示,此关联主要为直接效应(1.28天,*p* = 0.036),通过第3天CRP降低所介导的效应较小且仅处于边际显著水平(0.13天,*p* = 0.068)。

结论: 在AP合并早期器官衰竭患者中, 使用西维来司他钠与更多的无器官衰竭天数相关 ,尤其是在呼吸衰竭患者中。该发现需在未来前瞻性随机试验中加以验证。

急性胰腺炎(AP)是全球范围内最常见的导致入院的胃肠道疾病之一。大约8%至20%的AP病例会发生早期器官衰竭,并伴有更高的死亡率和更长的住院时间。尽管目前指南推荐液体复苏和早期肠内营养等支持疗法以预防或改善早期器官衰竭,但针对进行性器官衰竭潜在机制的特异性治疗手段仍然有限。

多项研究已证实,中性粒细胞的激活和迁移在AP发病第一周内远隔器官衰竭的进展中起着重要作用。中性粒细胞激活后,通过趋化因子信号被募集至远隔器官,并释放中性粒细胞弹性蛋白酶(NE),这是一种具有直接细胞毒性的强效丝氨酸蛋白酶。NE可直接降解细胞外基质成分,导致组织损伤,并促成AP的早期器官衰竭。此外,NE可激活关键细胞因子[如IL-6]并刺激中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成,后者亦可加重组织损伤。既往研究已证实,血浆NE浓度和活性的升高与AP的严重程度和死亡率相关,提示NE可能是一个潜在的治疗靶点。相应地,在动物实验中,抑制NE已被证实可减轻AP诱导的器官衰竭。

中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他钠,在多项研究中被报道对治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)安全有效。然而,现有证据主要来源于临床前研究及针对其他炎症性疾病的队列研究,专门针对合并早期器官衰竭的AP患者进行NE抑制的临床研究甚少。本研究旨在探讨中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(西维来司他钠)是否与AP合并早期器官衰竭患者的器官衰竭持续时间缩短相关。

患者基线特征

2022年1月至2024年12月期间,共1730例患者诊断为AP(图1)。最终340例患者纳入最终分析。其中,60例患者接受了西维来司他钠治疗(西维来司他组),280例未接受(非西维来司他组)。两组患者的人口学特征和基线临床特征见表1。西维来司他组基线心血管衰竭(9[15.00%] vs. 11[3.90%];*p* = 0.003)和呼吸衰竭(52[86.70%] vs. 167[59.64%];*p* < 0.001)的发生率更高。西维来司他组的基线SOFA评分高于非西维来司他组。所有340例患者均接受了充分的液体复苏、早期肠内营养支持和预防性抗生素治疗。

图1 研究流程图。

表1. 倾向性评分匹配前后研究队列的人口学特征及基线资料

PSM后,产生53对匹配病例。基线特征的失衡在PSM后显著改善(补充表1和补充图1)。PSM队列的基线特征见表1。两组间基线特征无显著差异。

匹配队列的临床结局

匹配队列的临床结局见表2。在主要结局方面,西维来司他组患者入院后第14天的OFFD显著多于非西维来司他组(中位数[IQR],9[5至13] vs. 6[1至10],*p* = 0.040)。匹配队列的OFFD分布见图2。在三个器官系统中,仅呼吸系统OFFD在两组间存在显著差异(中位数[IQR],9[6至13] vs. 6[1至10],*p* = 0.029)。在次要结局方面,西维来司他组第7天仍存在器官衰竭的患者比例显著低于非西维来司他组(35.85% vs. 60.38%,*p* = 0.011)。与对照组相比,西维来司他组第7天呼吸衰竭的发生率更低(33.96% vs. 58.49%,*p* = 0.015)。此外,两组间在其他次要结局方面未见差异。

表2. 倾向性评分匹配后的临床结局

图2 匹配组中第14天无器官衰竭天数的分布。 (A) 以累积比例(y轴)按天(x轴)呈现0-14分的序数评分(存活且无器官衰竭的天数)。(B)使用彩色编码条提供结局的视觉比较:蓝色阴影表示更多的无器官衰竭天数(较好结局),黄色阴影表示较少天数(较差结局)。最深的蓝色代表满14天无器官衰竭,而最深的黄色代表0天。

多变量与中介分析

在多变量零膨胀负二项模型中,校正协变量后,使用西维来司他钠与OFFD增加相关(IRR = 1.21,95% CI 1.08–1.36,*p* = 0.001)(表3)。此关联在未分层IPTW加权的零膨胀负二项敏感性分析中依然显著(IRR, 1.13; 95% CI, 1.06–1.20; *p* < 0.001;补充表2)。同样,在排除基线器官衰竭变量并校正MV、CRRT和血管升压药使用后,该关联仍显著(IRR = 1.19, 95% CI: 1.06–1.33, *p* = 0.002;补充表3)。

表3. 多变量零膨胀负二项模型识别入院后第14天无器官衰竭天数的危险因素

鉴于其他炎症标志物数据缺失严重(补充表4),选择D3 CRP(缺失率8.5%)作为主要中介变量进行多重插补及后续中介分析。探索性中介分析显示,使用西维来司他钠与更高的OFFD相关(总效应 = 1.41天,95% CI, 0.15至2.92,*p* = 0.032)(图3)。该关联主要为直接效应(1.28天,95% CI, 0.05至2.78,*p* = 0.036),通过第3天CRP降低所介导的效应较小且仅处于边际显著水平(0.13天,95% CI -0.003至0.38,*p* = 0.068)。CRP降低可解释约9.4%的治疗总效应(95% CI, 1.2%至39.3%,*p* = 0.092)。

图3 使用西维来司他钠与第14天无器官衰竭天数之间的中介分析。

安全性数据

表4总结了治疗医生认为可能与西维来司他钠相关的不良事件,而补充表5则呈现了两组中无论是否归因于药物的不良事件总体发生率。在西维来司他组中,9例(15.0%)患者观察到轻度ALT或AST升高,5例(8.3%)出现轻度血小板减少。所有病例经适当处理后均缓解,未观察到严重不良事件、出血、过敏反应、继发感染或治疗中断。

表4. 60例患者中西维来司他钠相关的不良事件

在这项单中心回顾性队列研究中,我们发现,在校正混杂因素后,在AP合并早期器官衰竭的患者中,使用西维来司他钠与入院后第14天OFFD显著增加相关。在三个主要器官系统中, 西维来司他钠使用与更高的呼吸系统OFFD及第7天呼吸衰竭发生率降低相关 ,这可能与全身性炎症减轻有关。

这些结果与既往一项回顾性研究一致,该研究也报道了西维来司他钠在合并全身炎症反应综合征(SIRS)的重症AP患者中的有益关联,包括缩短机械通气时间、加速肾功能恢复及减少ICU住院时间。我们的发现进一步支持了西维来司他钠使用与AP合并早期器官衰竭患者更高的OFFD相关 ,尤其是在呼吸系统方面,从而在更广泛的临床人群中强化了其潜在的肺保护作用。西维来司他钠对OFFD的关联效应尤其值得注意 ,OFFD作为一个复合终点,因其同时涵盖死亡率和器官功能障碍负担,在危重症试验中的临床相关性日益得到认可。此OFFD定义强调的是持续性的器官功能恢复,而非累积性的短暂无器官衰竭时间。由于器官功能状态在出院前采用SOFA评分评估,因此提前出院患者未经临床评估不会被自动视为无器官衰竭。然而,本研究未观察到ICU住院时间或肾脏结局的显著差异。这种差异可能由患者群体不同(包括基线疾病严重程度或合并症)所解释。

机制上,NE扮演着双重角色:一方面,它通过杀菌和经NETs降解毒素参与宿主防御;另一方面,其过度释放通过上调细胞因子表达和破坏内皮屏障完整性而促进炎症反应,从而加剧组织水肿和炎症级联反应。作为一种选择性竞争性NE抑制剂,西维来司他钠在中国已被批准用于急性肺损伤和ARDS的治疗,为合并呼吸衰竭的患者提供了一种靶向药物治疗选择。在AP中观察到的关联可能合理地与阻断中性粒细胞驱动的损伤有关,这是AP相关全身性炎症和远隔器官衰竭的关键通路。

我们结果中一个关键且引人注目的方面是所观察到呼吸系统关联的特异性。使用西维来司他钠不仅与呼吸系统特异性OFFD增加相关,还与入院后第7天呼吸衰竭发生率的显著降低相关 , 提示NE抑制可能与AP患者的呼吸衰竭具有相关性。肺部由于其广泛的微血管网络和暴露于循环炎症介质(“首过”效应),极易受到中性粒细胞介导的损伤。NE可直接损伤肺血管内皮和上皮细胞,增加血管通透性,损害表面活性物质功能,并促进肺泡水肿。这些过程共同构成了ARDS的关键病理特征,而ARDS是AP早期常见的并发症。我们的发现与已知的NE在ARDS发病机制中的作用及其作为治疗靶点的原理相一致。

探索性中介分析提示, 西维来司他钠使用与OFFD的关联主要为直接效应 ,第3天CRP降低仅起到微弱且边际显著的介导作用。鉴于CRP是一种非特异性炎症标志物,并不能直接代表中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制情况,此分析应视为探索性和假说生成性的。这些发现与西维来司他钠使用可能具有器官保护作用的可能性一致,但需要采用更特异性的中性粒细胞活性生物标志物进行验证性研究。

本研究也存在一些局限性。第一,由于回顾性设计,尽管在回归模型中校正了治疗时代和其他重要协变量,但观察到的关联不能被解释为直接药物效应的证据。该关联可能部分反映了临床实践的时间趋势变化,包括支持性治疗的差异和随时间演变的管理策略,而非西维来司他钠本身的效果。第二,尽管样本量足以发现OFFD的差异,但对于死亡率结局可能统计效能不足。第三,本研究在单一三级中心进行,该中心以高甘油三酯血症诱导的AP比例较高,且多数患者存在早期器官衰竭,尤其是呼吸衰竭。因此,我们的发现可能无法直接推广至其他病因、迟发性器官衰竭或不同临床环境的患者。第四,中介分析是探索性的,通过第3天CRP的边际间接关联不应被解释为已确认生物学机制的证据。我们未收集与中性粒细胞弹性蛋白酶活性或NETs形成特异性相关的生物标志物(如瓜氨酸化组蛋白H3或游离DNA),这些标志物比CRP更适合阐明西维来司他钠的作用机制通路及识别潜在的治疗应答者。

总之,本研究表明,在AP合并早期器官衰竭的患者中, 使用西维来司他钠与更多的无器官衰竭天数相关 ,尤其是在呼吸衰竭患者中。未来需要针对合并早期器官衰竭的AP患者进行前瞻性随机对照试验来证实这些发现。

参考文献:

Zhang Z, Zou X, Guan Y, Zhang S, Huang M, Lin H, Zhou J, Gao L, Mao W, Yao B, Zhang X, Ke L, Tong Z, Liu Y and Li W (2026) The use of sivelestat sodium among patients with acute pancreatitis and early organ failure: a single-center retrospective cohort study. Front. Med. 13:1840457. doi: 10.3389/fmed.2026.1840457

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